Thế kỷ thứ XVI, XVII, tư bản phương Tây theo đường biển mở rộng thị trường sang phương Đông. Thương nhân Trung Quốc, Nhật Bản, Bồ Đào Nha, Hà Lan đến Việt Nam ngày càng nhiều. Chúa Trịnh chủ trương ngăn cấm việc ra vào tự do của ngoại kiều ở Kinh đô. Năm 1663, Trịnh Tạc đã ra lệnh khu biệt người Hoa không cho ở lẫn với người Việt Nam. Năm 1717 Trịnh Cương quy định những người Hoa mới sang bằng đường thủy thì cư trú ở Lai Triều (thị xã Hưng Yên ngày nay). Vô hình chung các Chúa Trịnh đã tạo điều kiện thuận lợi cho người nước ngoài cư trú ngày càng đông ở Phố Hiến. Trước đó các thương nhân nước ngoài đến buôn bán tại Việt Nam hầu hết chỉ dừng lại ở bến đảo Vân Đồn ngoài biển, rất xa Thăng Long. Đến thế kỷ XVII họ được ra vào Phố Hiến sâu trong nội địa. "Vào thời điểm này Phố Hiến là nơi dừng lại của tất cả các thuyền bè nước ngoài từ bốn phương đến buôn bán ở Đàng Ngoài" (An Nam ký du của Phan Đình Khuê, viết năm 1688).

Vào ba thập kỷ đầu của thế kỷ XVII, nhiều Chu ấn thuyền (shuinsen) Nhật Bản đã cập bến Phố Hiến. Từ 1604 đến 1634 đã có 35 thuyền đến Đàng Ngoài, trong đó có thương cảng Phố Hiến. Hàng hóa ở đây chủ yếu là tơ lụa Việt Nam và bạc, đồng Nhật Bản. Từ 1641 đến 1645 sợi lụa Đàng Ngoài chiếm chiếm 51% tổng kim ngạch sợi lụa mà các tàu Hà Lan mang về Nhật. (Trích trong Nghiên cứu lịch sử buôn bán Chu ấn thuyền của Iwao Seiichi, trang 70).

Cùng lúc đó người Xiêm, Mã Lai ở Đông Nam Á, người Bồ Đào Nha, Hà Lan, Anh, Pháp ở Châu Âu đã đến buôn bán, lập thương điếm. Người Hoa có mặt ở đây sớm hơn. Họ đến từ các tỉnh miền Nam Trung Quốc, đông nhất là Phúc Kiến. Người Hoa từ Vân Đồn cũng về tụ cư ở đây, hòa nhập vào cộng đồng dân cư người Việt, lập ra các phố Bắc Hòa Thượng, Bắc Hòa Trung, Bắc Hòa Hạ, Đông Đô Quảng hội để giữ gìn bản sắc văn hóa và bảo vệ nhau trong kinh doanh. Theo Ngô Thì Sĩ, một sử gia thời ấy thì Đàng Ngoài đến cuối thế kỷ XVIII có khoảng năm, sáu vạn người Hoa ở đây làm nghề y, bán thuốc bắc, vải vóc, mật, hương... Cũng có một vài cơ sở thu mua tơ lụa cho phú thương, buôn bán với Nhật Bản. Theo một tác giả phương Tây đương thời thì trên mặt sông Hồng ở Phố Hiến lúc bấy giờ đậu san sát các thuyền buôn Trung Quốc. Có hai đại thương nhân Trung Quốc mà một người được biết tên là tàu trưởng Nitthoe, thường hằng năm chở tơ và hàng hóa sang bán ở Nhật Bản. Giáo sĩ Risa (Richard) người Hà Lan cũng ghi lại: "Thuyền bè đi về Kẻ Chợ số lượng quá lớn đến nỗi khó có thể lội xuống bờ sông được".

Thương lái phương Tây đến Phố Hiến sớm nhất là người Hà Lan, thông qua những người Nhật giỏi buôn bán, thạo tiếng Việt, hiểu phong tục tập quán Việt Nam. Năm 1637 chiếc tàu đầu tiên của Hà Lan mang tên Groll do Các Hắc Sinh (Karl Hartsink) chỉ huy đã đến Đàng Ngoài. Hắc Sinh là một thuyền trưởng, một lái buôn tài ba. Ông ta mang theo một số tiền là 200.000 gulden dùng vào việc xác lập quan hệ, xây dựng thương điếm. Hắc Sinh đã trở thành giám đốc đầu tiên của thương điếm trong 4 năm (1637-1640). Thời gian này tàu Hà Lan vẫn từ Hirodo (Nhật Bản) đến Phố Hiến. Theo thống kê của Muyn-de (Mulder) trong cuốn Nguời Hà Lanở Hirodo thì ngoài tàu Groll đã kể trên, chỉ trong 3 năm (1637-1640) còn có 7 chuyến hàng khác từ Hirodo sang mua hàng ở Đàng Ngoài, hay trên đường ghé qua Đàng Ngoài chở hàng về Hirodo. Người Hà Lan buôn bán với ta chủ yếu trao đổi bạc lấy tơ sống hoặc tơ đã dệt, quế, sa nhân để đưa sang Nhật Bản. Thương điếm của họ xây dựng giống như một khu quân sự, có hào bao quanh, có lính bảo vệ, ngay sát bến thuyền nhưng lại xa khu phố dân cư. Họ có lực lượng lao công phục vụ, không dùng người địa phương.

Thương điếm của người Anh tồn tại được 25 năm. Theo tài liệu lưu trữ của Công ty Đông An (Anh) do tiến sĩ Pharinhtơn (A. Farrington) cung cấp, thì số thuyền nước ngoài đến và đi từ Phố Hiến 1672 là 10, năm 1673 là 3, năm 1674 là 7, năm 1675 là 6, năm 1676 là 5, năm 1677 là 10. Hàng nhập khẩu có đủ loại, trong đó có một số hàng xa xỉ phẩm cho vua chúa, vũ khí là vật liệu chế thuốc súng, đồng, vàng, bạc, thuốc bắc, đồ sứ và hàng dệt Trung Quốc. Hàng xuất khẩu gồm một số sản phẩm tự nhiên, chủ yếu là hương liệu, tơ sống, hàng dệt bằng tơ, đồ gốm sứ, đồ gỗ sơn. Nhiều nhất là tơ tằm. Hàng nhập khẩu được chuyển lên Thăng Long và tỏa đi các nơi.

Thật là một bức tranh sinh động về nền thương mại sầm uất của Phố Hiến! Thương cảng Phố Hiến có tác dụng thúc đẩy sự phát triển kinh tế trong nước.